La pyruvate deshydrogénase (pdh) est le constituant principal d'un complexe enzymatique de grande taille, qui joue un rôle important dans le métabolisme énergétique :
elle fait partie des processus qui aboutissent à la production d'ATP dans la mitochondrie.
En présence de thiamine (vitamine B1),elle transforme le pyruvae, un produit dérivé du glucose, en acétyCoA dans le cycle de Krebs, se font ensuite par des réactions qui utilisent les chaîne rspiratoire et produisent l'ATP.
Les anomalies du complexe PDH se traduisent par des signes cliniques variables et peu spécifiques, que l'on peut voir dans d'autre anomalies du métabolisme énergétique. Il s'agit d'atteintes du système nerveux central, en particulier d'encéphalopathies plus ou moins graves et évolutives, qui s'accompagnent ou non de perturbations métaboliques.
On distingue essentiellement trois types de
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présentations :
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-les formes néonatales sévères,avec acidose
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lactique (augmentation du lactate sanguin),de mauvais pronostic à court terme. Elles peuvent s'accompagner, surtout chez les filles, d'une dysmorphie et d'anomalies du développement cérébral (microcéphalie,agénésie du corps calleux...),
-les formes infantiles, qui évolue plus lentement.
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Les nourrissons sont léthargiques, hypotoniques et il est difficile de les alimenter. Il apparaît à terme un retard psychomoteur et parfois des convulsions (épilepsie partielle) ou des contractures. On a décrit
aussi des anomalies de la vision, par atteinte du nerf optique ou l'installation d'une surdité. Dans certains cas, le diagnostic peut être très tardif, parfois même à l'âge adulte.
L'évasion se fait sur un mode plus aigu,s'il s'installe un syndrome de Leigh (atteinte neuro-dégénérative des noyaux gris du cerveau) surtout observé chez les garçons.
-les formes plus tardives, modérées,ont un meilleur
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pronostic : elles se traduisent essentiellement par des crise d'ataxie (troubles de l'équilibre) parfois par la prise de sucres.
si la PDH ne fonctionne pas, le pyruvate peut être utilisé par une autre enzyme, la lactico deshydrogénase, qui le transforme en lactate. Cette réaction n'est pas intéressante pour l'organisme car elle ne produit pas d'ATP, mais elle donne une piste diagnostique:
En effet, quand les signes cliniques peuvent évoquer un déficit en PDH, on cherche à mettre en évidence l'augmentation du lactate dans le sang ("HYPERLACTATéMIE"), surtout après les repas ou l'augmentation du lactate dans le liquide céphalo-rachidien ("HYPERLACTATORRHACHIE"), avant de procéder au dosage de l'activité enzymatique. Il est bon de mesurer, en même temps,la concentration du pyruvate car les taux de pyruvate et de lactate augmentent parallèlement : on dit que le rapport lactate/pyruvate (L/P) reste normal. C'est un élément important de diagnostic différentiel avec les anomalies de la chaîne respiratoire où le rapport L/P est augmenté.
Il faut bien savoir, en effet, que si les déficits en PDH font partie des anomalies mitochondriales, il ne s'agit pas de déficits de la chaine respiratoire.
La pyruvate deshydrogénase est un complexe enzymatique de grande taille, formée de 5 sous-unités (E1+-,E1<-,E2,E3,E3BP), codées chacune par des gènes différents et associées à 2 enzymes régulatrices, une PDH kinase et une PDH-phosphatase. La plupart des malades atteints d'un déficit en PDH ont une ANOMALIE DE LA SOUS-UNITé E1+-, codée par un gène du chromosome X : plus de 150 cas ont été identifiés au plan génétique. Ces mutations sont rarement transmises par l'un des CHROMOSOMES X maternels : ce sont essentiellement des néo-mutations. Des cas moins nombreux de déficits en E1<_,E2,E3 ou E3BP ont été rapportés. Au plan clinique, ont ne peut pas vraiment les différencier des déficits en E1+_. Ils sont de transmission autosomique récessive.
Un DIAGNOSTIC PRéNATAL est possible dès que la mutation responsable a été identifiée, quelle que soit la sous-unité atteinte.
Le traitement des déficits en pyruvate deshydrogénase a pour but de limiter la dégradation neurologique en activant une éventuelle activité enzymatique résiduelle par une SUPPLéMENTATION EN THIAMINE (VITAMINE B1)
et en donnant un RéGIME "CéTOGèNE",
c'est-à-dire très riche en lipides. En effet, l'utilisation des lipides permet aussi de produire de l'acétylCoA et donc de l'ATP. On essaie de remplacer l'ATP produit à partir du glucose par l'ATP produit à partir des lipides. On parle de régime cétogène car l'acétylCoA permet en outre de synthétiser des "corps cétoniques", qui ont très bien utilisés par le cerveau, comme le glucose.
Ces traitements sont d'autant plus efficaces qu'ils sont mis en place précocément.
Docteur Michèle Brivet
