cytopathie mitochondriale

AMMI
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Titre du document / Document title
Un cas de cytopathie mitochondriale (MERRF) sans « fibres rouges déchiquetées » au début de l'évolution (Mitochondrial cytopathy (MERRF) without ragged-red fibers)
Auteur(s) / Author(s)
GIGNOUX L. (1 2) ; MAISONOBE T. (3) ; LAFORET P. (4) ; LOMBES A. (4) ; LYON-CAEN O. (1) ; FONTAINE B. (1) ;
Affiliation(s) du ou des auteurs / Author(s) Affiliation(s)
(1) Fédération de Neurologie des Prs. Agid, Lyon-Caen, FRANCE
(2) Service de Neurologie du Pr. Confavreux, Hôpital Neurologique, Lyon, FRANCE
(3) Laboratoire de Neuropathologie du Pr. Hauw, FRANCE
(4) INSERM U523, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris, FRANCE

Résumé / Abstract
Un cas de cytopathie mitochondriale (MERRF) diagnostiqué tardivement en raison de l'absence de fibres rouges déchiquétées lors d'une première biopsie musculaire dans l'enfance est rapporté. Huit ans après le début de la maladie, l'histoire familiale et la symptomatologie clinique évocatrices du diagnostic de cytopathie mitochondriale firent réaliser une deuxième biopsie musculaire qui permit alors le diagnostic de MERRF, ce que confirma l'analyse moléculaire de l'ADN mitochondrial. L'absence de fibres rouges déchiquetées ne doit pas faire réfuter le diagnostic de cytopathie mitochondriale. En cas de forte suspicion clinique, les investigations à la recherche d'une cytopathie mitochondriale sont justifiées incluant l'analyse biochimique de la chaîne respiratoire réalisée sur la biopsie et l'analyse moléculaire de l'ADN mitochondrial.

Evaluation des méthodes diagnostiques dans les formes tardives des cytopathies mitochondriales : à propos de 44 observations
Sachs P, Ogier de Baulny H., Service de Neurologie Pédiatrique et des maladies Métaboliques, Hopital Robert Debré, Paris, France

Etat de la question:Les cytopathies mitochondriales ont des présentations cliniques et paracliniques polymorphes. Seule la mise en évidence d'un déficit enzymatique de la chaîne respiratoire et/ou d'une mutation de l'ADN mitochondrial affirme le diagnostic.Objet: analyser les présentations en fonction de l'étude de l'ADN mitochondrial.

Méthodes: nous présentons une étude rétrospective sur 44 patients atteints d'une cytopathie

mitochondriale prouvée de révélation non néonatale. Nous rapportons leurs paramètres cliniques, biologiques, morphologiques musculaires et enzymatiques relativement à l'étude de leur ADN mitochondrial. Résultats: trois groupes de patients sont définis: Treize sont porteurs d'une anomalie de grande taille de l'ADN mitochondrial (délétions, délétion/duplication ou déplétions). Ils correspondent à des syndromes de Pearson ou de Kearns-Sayre. Leur lactacidémie est modérément élevée et leur morphologie musculaire informative. Sept sont porteurs d'une mutation ponctuelle de l'ADN mitochondrial. Ils sont atteints de formes myopathiques, ont une lactacidémie élevée et une morphologie musculaire informative. Vingt-quatre n'ont pas d'anomalie de l'ADN mitochondrial décelable. Leurs présentations cliniques, biologiques, morphologiques et enzymatiques sont peu homogènes.

Conclusion: les patients porteurs d'anomalies de l'ADN mitochondrial ont des présentations homogènes. Des résultats similaires sont attendus de la connaissance future des mutations de l'ADN nucléaire.



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Présentation clinique des cytopathies mitochondriales: à propos de 33 observations
Cuisset JM1, Cuvelier JC1, Sablonnière B1, Maurage C.A1, Fontaine M2, Martin A2.

1 Hôpital R. Salengro
2 Hôpital Huriez, Lille, France

Les cytopathies mitochondriales de l'enfant sont d'expression multisystémique avec atteinte fréquente du système nerveux central. Nous en analysons l'expression clinique et les données biologiques à partir de 33 observations diagnostiquées par l'existence d'une réduction d'un ou plusieurs complexes de la chaîne respiratoire et/ou d'une mutation du DNA mitochondrial sur fragment de biopsie musculaire. Les présentations cliniques étaient: un syndrome de Leigh dans 5 cas, une encéphalopathie néonatale convulsivante dans 5 cas, une encéphalomyopathie dans 6 cas, une encéphalopathie avec neuropathie sensitive axonale dans 5 cas, une pseudo-infirmité motrice cérébrale dans 2 cas, une myopathie avec atteinte ophtalmologique dans 3 cas, une encéphalopathie avec épilepsie partielle continue dans 2 cas, une encéphalopathie avec surdité et tubulopathie dans 2 cas, une épilepsie myoclonique progressive dans 1 cas. Les explorations biologiques objectivaient une hyperlacticorachie dans 18 cas sur 24, une hyperlactatémie dans 14 cas sur 30. La biopsie musculaire a révélé une mutation du DNA mitochondrial dans 5 cas. Une encéphalopathie évolutive corrélée à une hyperlacticorachie doit évoquer de principe une cytopathie mitochondriale et faire pratiquer une biopsie musculaire.



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Je suis July Corbin, née dans la région de Trois-Rivières le 16 décembre 1977 et mes parents sont originaires de cette région. Mon conjoint Alexandre Bernier est né à Montréal le 19 juillet 1978 mais ses parents sont tous deux originaires de St-Hyacinthe. Nous avons eu un premier petit garçon le 11 octobre 2002, il est en parfaite santé.

Émilie est née le 3 juillet 2004. Ma grossesse a été normale, sans complications. J'ai même passée le préna-test chez Procréa, tout était beau. Mon accouchement a bien été, elle a eu un apgar de 9-10, à la naissance. Les 3-4 premières semaines de sa vie, Émilie semble un bébé normale, elle boit, elle dort et se réveille pour l'allaitement. Cependant, peu à peu, elle commence à pleurer de plus en plus, sans raison apparente. Vue mon allaitement, j'essais de couper certaines choses dans mon alimentation car je crois à des coliques. Cependant, ses pleurs ne cessent pas et je suis incapable de comparer son comportement à celui de mon fils à pareil âge. Son comportement est étrange. Vers l'âge de 1 mois 1/2, nous remarquons de drôles de mouvements avec ses yeux. Je pense tout de suite à une crise d'épilepsie. Je téléphone aussitôt à mon pharmacien qui me suggère d'aller consulter. Je me rend à l'hôpital Ste-Marie de Trois-Rivières où Émilie est hospitalisée. On la met sous observation pour vérifier ces drôles de mouvements avec ses yeux. Durand la semaine, elle fait quelques mouvements mais sans plus, les médecins ne savent pas trop. Elle passe un électroencéphalogramme (EEG) qui semble normale. On nous renvoie à la maison. Deux jours plus tard, j'ai rendez-vous à St-Justine, nous rencontrons un neurologue (que j'oubli le nom; une femme). Là-bas, rien de concluant, elle repasse un EEG et elle est examinée. On me remet une prescription de Tégrétol en me disant: si tu vois que ça continue, donne lui en, sinon, ça va peut-être passer tout seul. Je sors de cette rencontre un peu déçue et je me mets à observer sans arrêt ma fille. Je ne la quitte plus des yeux, je me questionne, j'ai l'impression de ne pas avoir de contact avec elle, elle a le regard vide. Une semaine plus tard, ses crises s'intensifient, elle pousse maintenant des petits cris et bouge ses membres saccadés. Je commence donc le Tégrétol avec suivi médicale. Et là, je me mets à aller consulter différents spécialistes mais les rendez-vous se font attendre. Chaque fois j'essais d'expliquer ce que je ressens, ses yeux bizarres, son regard vide, les pleurs interminables. Les médecins ne savent pas, ils ne sont même pas sûre pour les crises d'épilepsie. Elle passe un scanner, il ne trouve rien. Le Ttégrétol calme ses crises durant une semaine, mais par la suite, tout recommence. On me suggère d'aller rencontrer le neurologue, Dr. Sylvain à Québec. Le rendez-vous est rapide. Elle passe un autre EEG, cette fois de 3 heures. Ensuite nous rencontrons le Dr. Sylvain, il ne voit toujours rien sur le test. Par contre, c'est le premier médecin qui me dit qu'il trouve l'attitude physique de ma fille un peu anormale. Elle semble plus raide qu'un autre enfant. Émilie a maintenant 2 mois 1/2. Il me renvoie malgré tout à la maison avec une prescription de Dépaken. En revenant, je suis tout à l'envers, pour une fois, un médecin me confirme que ma fille a un quelque chose de pas normale, elle ne se développe pas normalement, ne bouge pas vraiment ses membres. Dr. Sylvain l'a qualifiée de spastique. Mais il a resté rassurant en me disant qu'elle pouvait être simplement dans une mauvaise journée cette après-midi là. Mais moi, je suis inquiète. La semaine qui suit est un enfer. Émilie commence à être très raide, j'ai de la difficulté à lui déplier les jambes et les bras. Je lui donne son Dépaken mais elle semble mal le tolérer. Quand elle boit, elle reprend sa respiration très bruyamment, comme si elle manquait d'air. Elle dort de plus en plus, et je dois même la réveiller pour le boire. Quand elle ne dort pas, elle pleur. Émilie passe une résonnance magnétique, les résultats sont négatifs, toujours rien.

Un matin, Émilie fait beaucoup de bruit en respirant, je me rend à l'hôpital à TR où tout le personnel commence à nous connaître. Elle est vite montée en pédiatrie et devant le médecin, elle fait une convulsion. Tout de suite, ils lui font une ponction lombaire et me disent qu'elle sera transférée immédiatement par ambulance au Centre Mère-Enfant à Québec. C'est moi qui a choisi Québec car j'avais apprécié le Dr. Sylvain. On m'explique qu'il se passe quelque chose de grave avec ma fille. Je crie, je pleur, je le savais, ma fille est gravement malade.

Nous retrouvons Émilie, deux heures plus tard à Québec, moi et mon conjoint. Je suis perdue, je laisse aller la médecine. En peu de temps, Émilie est prise en charge par une équipe de médecins: pédiatre, neurologue, généticienne, tous y passent l'un après l'autre avec leur liste de questions. Prises de sang, EEG, écographie, ciné de déglutition, ophtalmo, potentiel évoqué, etc...Une batterie de tests se succèdent jours après jours. La généticienne suggère un cocktail de vitamines: thiamine, carnitine, riboflavine, etc...Émilie a un regain d'énergie, elle va mieux et ne fait plus de crises. On commence à la stimuler avec l'ergothérapeute. Elle boit bien mais n'engraisse pas. Deux semaines s'écoulent, moi et ma mère sommes logés au manoir Ronald McDonald. Le calme reprend, les médecins ont épuisés leurs tests, tout a été fait. On attend les résultats. Personne ne me dit rien. Aucun médecin ne se prononcent, ils disent qu'ils ne savent pas. Je me sens comme un zombi et Émilie recommence à perdre des forces. Elle ne pleur plus et ouvre à peine les yeux. Quelques tests ont eu le temps de rentrer, tout est normale...sauf le potentiel évoqué auditif. La dame m'explique qu'Émilie entend (elle sursaute à certain bruit) mais que son cerveau n'enregistre pas le message. Elle me dit qu'Émilie ne parlera jamais mais qu'elle communiquera avec nous par le regard. Sur ces paroles, il y a eu un déclic dans ma tête; Émilie n'a aucun contact visuel avec nous, quel contact aurons-nous avec elle???

Je m'écroule, je viens de tout comprendre, ma fille n'aura jamais de qualité de vie. L'espoir que j'avais jusqu'à maintenant se transforme en désir que ma fille décède. Je sais maintenant qu'elle va nous quitter, qu'elle est gravement malade et qu'il n'y a rien que l'on puisse faire. Tout ceci se passe en moi, sans qu'aucun médecin ne met rien dit: ils ne savent pas...Je prends une journée de congé, je reviens chez-moi où je retrouve mon conjoint et mon petit garçon. Je prépare tranquillement le départ de ma fille, je commence le détachement. Le lendemain, mon conjoint monte avec moi à Québec où il passera les 2 dernières semaines avec Émilie. Moi j'arrête mon allaitement, elle commence le biberon mais 2 jours plus tard, elle est trop faible pour boire, Émilie est gavée. Mon conjoint profite du temps avec Émilie, moi je m'éloigne en lui permettant de partir.

Encore là, aucun médecin me dit qu'elle va mourir, ils ne savent pas encore de quoi ma fille est atteinte. Ils nous parlent même de rentrer à la maison avec Émilie. Pour moi, il en est pas question, Émilie en n'a pas pour longtemps. Moi et mon conjoint signons des documents pour le non acharnement thérapeutique. Le 26 octobre 2004, Émilie prend de longues pauses respiratoire, nous sommes tous auprès d'elle, et elle nous quitte, blottit contre son papa, d'un souffle magique qui la transporte vers un lieu magnifique. Ce dernier souffle, j'en garde que de bons souvenirs, elle était si belle....

Nous avons demandé une autopsie. Nous avons attendu 8 mois après les résultats. Huit mois d'attente interminables où nous n'avions aucune nouvelle de notre petite. Au mois d'avril 2005, on m'appel pour me dire que tous les résultats sont arrivés, mais la date de rencontre est fixée seulement en juin, 2 mois encore d'angoisse. Durant notre rencontre, le verdict tombe: maladie de Leigh, probablement génétique. Dans la même rencontre, on nous passe des prises de sang, ils veulent trouver le gène responsable de la maladie... Maintenant, 3 mois plus tard, on attend encore...

Nous sommes suivit à Québec par la généticienne Dr. Laframboise. Elle cherche à trouver la mutation de la maladie de ma fille. Je sais qu'il restait quelques échantillons sanguins d'Émilie mais plusieurs tests ont été faits sur nous aussi. À venir jusqu'à date, elle a éliminée certaines mutations; PDH, Holocarboxylase synthétase, acidose lactique congénitale et la biopsie musculaire étaient normales. Il lui reste à vérifier la mutation MELAS-MERRF, le cytochrome c oxydase et le MTHFR (méthylène-tétra-hydrofolate réductase). Je commence à être très impatiente et j'ai l'impression qu'ils ne trouveront jamais. Je sais qu'il existe la possibilité que ce soit ma fille qui est développée la maladie par elle seule, mais le pourcentage est faible. Je m'attache par contre à cette pensée.

Conclusion:

Le 20 décembre 2005, nous avons rendez-vous avec Dr. Laframboise. Nous ne savons pas trop à quoi nous attendre de cette rencontre. Par une force magique, les premiers mots que Dr. Laframboise prononcent sont; nous avons trouvés le gène responsable de la maladie de votre fille grâce à des cellules prélevées sur celle-ci!!! Il s'agit d'une anomalie du Complexe I (cytopathie mitochondriale NADH-oxydoréductase). Elle nous explique que le risque est de 25 % de récurrence mais qu'il y a une possibilité de diagnostic prénatal par une amniocintèse à 15 semaines de grossesse. Notre joie est si grande que je me met aussitôt à pleurer!!!! Elle nous explique aussi que pour le moment, il n'y a pas de test de porteur de mutation ou de mutation elle-même disponible mais qu'il est probable que les recherches finiront par trouver. Cette rencontre se fini donc dans la joie et le bonheur. L'attente a été longue mais quand nous connaissons la conclusion de cette histoire, cette attente a portée fruit. Maintenant, nous savons que nous pouvons envisager une autre grossesse et qu'il sera possible de donner naissance à un enfant en santé!!! Je remercie tous les jours ma fille pour ce résultat tant attendue, je sais qu'elle y est pour quelque chose...



Merci de nous avoir lus

July et Alexandre

Les parents d'Émilie

Les Cytopathies mitochondriales

Valérie Cormier-Daire



Les cytopathies mitochondriales regroupent une grande variété de pathologies dont le dénominateur commun est un déficit de la chaîne respiratoire mitochondriale. La chaîne respiratoire a pour rôle essentiel la synthèse d'ATP nécessaire à toutes les cellules de l'organisme. Cette synthèse se fait à partir de cinq complexes multi-enzymatiques localisés dans la membrane interne de la mitochondrie.
I-Une cause majeure de maladie héréditaire du métabolisme

La mitochondrie occupe une place centrale dans le métabolisme intermédiaire. D'une part, elle est le siège de nombreuses réactions du catabolisme cellulaire : oxydation des acides gras (B-oxydation), des acides carboxyliques dérivant des sucres (cycle de Krebs) ou des acides aminés. D'autre part, elle contrôle les réactions anaboliques (synthèse) de la cellule par l'intermédiaire de la synthèse d'énergie sous forme d'ATP.

Ces réactions d'oxydation et de synthèse d'ATP sont étroitement couplées à travers les processus de la phosphorylation oxydative. La phosphorylation oxydative a lieu au niveau de la chaîne respiratoire située dans la membrane mitochondriale interne. Elle fait intervenir des réactions d'oxydation qui aboutissent à une consommation d'oxygène, et une réaction de phosphorylation de l'ADP intramitochondrial en ATP.

La chaîne respiratoire est composée de cinq complexes multi-enzymatiques qui fonctionnent comme transporteurs d'électrons: le complexe I (NADH-CoQ réductase, près de quarante sous-unités), le complexe II (succinate-CoQ réductase, quatre sous-unités), le complexe III (ubiquinone-cytochrome c réductase, onze sous-unités) et le complexe IV (cytochrome c oxydase, treize sous-unités). Enfin, le complexe V, ou ATPase (quatorze sous-unités), assure la synthèse de l'ATP à partir de l'ADP et du phosphate inorganique dans la matrice mitochondriale (Fig. 1).

Le rôle central des mitochondries et la complexité de la chaîne respiratoire qui fait intervenir de multiples enzymes et plusieurs centaines de gènes expliquent la sévérité et la grande fréquence des cytopathies mitochondriales parmi les maladies métaboliques.












Fig. 1. La chaîne respiratoire.

CI, CII, CIII, CIV, CV: différents complexes de la chaîne respiratoire.


II-Des présentations cliniques extrêmement variables

Chaque cellule humaine possède plusieurs dizaines à plusieurs centaines de mitochondries, et chaque mitochondrie plusieurs copies d'ADN mitochondrial. Le caractère ubiquitaire de la phosphorylation oxydative explique qu'un déficit de la chaine respiratoire peut théoriquement donner lieu à n'importe quel symptome dans n'importe quel tissu ou organe.

Le diagnostic de cytopathie mitochondriale (CM) était évoqué initialement pour des maladies neurologiques ou dans des syndromes variés, le plus souvent à expression neuromusculaire: syndrome de Leigh, maladie d'Alpers, myoclonus-epilepsy-ragged-red fibers (MERRF), mitochondrial-encephalopathy-lactic acidosis-stroke like episodes (MELAS), syndrome de Kearns-Sayre, chronic-progressive-external ophtalmoplegia (CPEO), Atrophie Optique de Leber.

Très vite, le diagnostic de CM a été aussi évoqué devant des atteintes multiviscérales, associant des organes apparemment sans relation, d'évolution rapidement progressive.

Ce diagnostic doit également etre évoqué devant des atteintes d'organe isolées telles une myocardiopathie ou une insuffisance hépatique, en raison de la possible spécificité tissulaire de tel déficit enzymatique.

Ces atteintes cliniques peuvent s'accompagner d'une acido-cétose lactique par accumulation d'acide lactique et de 3-hydroxybutyrate liée à l'accumulation d'équivalents réduits comme le NADH. Cette accumulation entraîne une diminution secondaire du cycle de

Krebs et favorise la transformation de l'acétoacétate en 3-hydroxybutyrate dans la mitochondrie, et la transformation du pyruvate en lactate dans le cytoplasme. Les tests de dépistage doivent donc comprendre la détermination des taux de lactate, pyruvate, corps cétoniques et de leurs rapports molaires.

Le diagnostic des cytopathies mitochondriales repose, ensuite, sur l'étude enzymatique des différents complexes de la chaîne respiratoire à partir de mitochondries isolées du ou des tissus atteints. L'étude de la chaîne respiratoire mitochondriale se fait par des techniques de krebs et polarographie et de spectrophotométrie, à partir de mitochondries isolées de muscle, de lymphocytes entiers et de fibroblastes. L'étude spectrophotométrique est également possible à partir de microbiopsies de tissu myocardique, hépatique, rénal et intestinal.

L'étude histologique est égalment importante en particulier dans les myopathies mitochondriales car elle peut retrouver des fibres rouges déchiquetées (Ragged Red Fibers) mises en évidence par coloration au trichrome de Gomori et correspondant à l'accumulation des mitochondries anormales à la périphérie des fibres musculaires.

III-Origine génétique souvent incertaine

La chaine respiratoire est constituée d'une centaine de polypeptides d'origine nucléaire et mitochondriale. Tous les modes d'hérédité sont possibles mendélien, maternel mais aussi sporadique (Fig. 2). La majorité des polypeptides est codée par le génome nucléaire, obéissant aux règles de l'hérédité mendelienne. Treize sont codés par le génome mitochondrial, qui est un génome bicaténaire circulaire, dont les 2 brins sont codants ; dans l'espèce humaine, seul l'ovule contribue au patrimoine mitochondrial du zygote : La mère transmet son ADNmt à toute sa descendance et parmi elle, seules les filles transmettent l'ADNmt à la génération suivante. Ces caractéristiques expliquent le mode d'hérédité " maternelle " de certaines mutations de l'ADNmt.



Hérédité maternelle








Dans la plupart des cas, malheureusement, les études enzymologiques ne permettent pas de définir la sous-unité déficitaire dans un complexe multiprotéique donné et il est donc impossible de connaître par ces méthodes l'origine génétique du déficit observé chez le malade.

En effet, il peut s'agir

-soit de mutations ponctuelles de l'ADNmt, de transmission maternelle, ou de délétions de l'ADNmt apparues de novo

-soit de mutations siégeant dans des gènes nucléaires codant pour des sous-unités de la chaîne respiratoire, ou encore de mutations dans des gènes participant à la mise en place et au contrôle de la chaîne respiratoire et de l'ADNmt.
















Fig. 2. La double origine génétique de la chaîne respiratoire mitochondriale

Si de nombreuses mutations ponctuelles ou délétions de l'ADN mitochondrial ont été décrites, celles-ci ne se rencontrent que chez moins de 5% des patients présentant un déficit de la chaîne respiratoire. Quelques gènes nucléaires ont récemment été identifiés dans des maladies entraînant des déficits de la chaîne respiratoire (l'ataxie de Friedreich , certaines formes de paraplégie spastique, le syndrome de Barth , un syndrome associant une surdité et une dystonie, le MNGIE syndrome ("Mitochondrial Neurogastrointestinal Encephalomyopathy") , et les déficits en ubiquinone. Cependant, bien que les séquences codantes de la plupart des gènes nucléaires codant pour des protéines de la chaine respiratoire soient connues et localisées, peu de mutations ont été décrites dans les cytopathies mitochondriales du fait de l'extrême hétérogénéité génétique de cette maladie.

IV-Le traitement et la prévention

Il n'y a pas de traitement spécifique des déficits de la chaîne respiratoire. Les traitements restent toujours symptomatiques et ne modifient que très peu l'évolution souvent dramatique de la maladie : administration de bicarbonates de sodium au cours d'accès d'acidose lactique, extraits pancréatiques, recommandations diététiques (régime riche en lipides et pauvre en carbohydrates). Les régimes hypercaloriques, la nutrition parentérale et les médicaments inhibiteurs de la chaine respiratoire (barbituriques, valproate de sodium) sont à proscrire. Enfin l'administration d'idebenone (analogue des quinones) semble bénéfique dans l'ataxie de Friedreich, plus particuliérement sur l'atteinte myocardique .

Le diagnostic pré-natal est souvent difficile dans les cas où aucune mutation ou délétion de l'ADN mitochondrial n'a pu être détectée. La seule possibilité de diagnostic pré-natal est alors la mesure des activités de la chaîne respiratoire sur amniocytes en culture ou sur villosités choriales. Cependant, ces analyses ne sont réalisables que si les fibroblastes du proposant expriment le déficit en culture, ce qui est loin d'être toujours le cas.

L'identification de mutations dans les gènes nucléaires impliqués dans la majorité des atteintes de la chaîne respiratoire mitochondriale sera une étape essentielle dans la compréhension et la prise en charge de ces maladies sévères et complexes.